出品：新浪财经上市公司研究院
(资料图片仅供参考)
作者：肖恩
近日，歌礼制药有限公司（以下简称“歌礼制药”）以公告的形式宣布其皮下注射PD-L1抗体ASC22可以实现慢性乙型肝炎（慢乙肝）功能性治愈，并已在亚太肝脏研究协会2023年年会上作了口头报告。
资料来源：公司公告实际上，歌礼制药的这份公告及其相关的口头报告的结论并不严谨，甚至有一定的误导嫌疑。相关研究实验目前还仅仅在临床Ⅱb期，远未到得出至于结论的阶段。此外，得出该结论的临床实验的条件设置仅为针对基线HBsAg≤100 IU/mL的患者，而这类患者仅占所有慢性乙肝患者15%-20%。
以不足1/5患者占比条件的Ⅱ期数据得出的结论，存在严重的以偏概全甚至误导嫌疑。
“慢性乙肝功能治愈”仅在临床Ⅱ期
歌礼制药成立于2013年，并于2018年在香港证券交易所上市（1672.HK）。歌礼目前的主要管线，致力于病毒性疾病、非酒精性脂肪性肝炎/原发性胆汁性胆管炎、肿瘤（口服肿瘤代谢检查点与免疫检查点抑制剂）等领域创新药的研发和商业化，以解决国内外患者临床需求。
值得一提的是，歌礼制药的ASC22是2021年从康宁杰瑞引进的管线，相关管线在康宁杰瑞的代号为KN035。ASC22（KN035）是康宁杰瑞开发的全球首个可实现皮下注射给药的PD-L1抗体药物，其肿瘤适应症由康宁杰瑞生自行开发，并已于2021年经国家药品监督管理局批准上市。而歌礼制药则拥有ASC22（KN035）用于治疗病毒性疾病的开发和商业化的全球独家权益。
资料来源：公司官网目前歌礼制药在病毒性疾病为ASC22开发的管线主要有3条，分别为单药治疗慢性乙肝及艾滋病、联合西达本胺治疗艾滋病。其中单药治疗慢性乙肝适应症目前推进到临床Ⅱb期，远未达到接触可以治愈慢性乙肝的结论，实际上按照慢乙肝功能治愈所需的临床周期，临床Ⅲ期试验至少还需要1年，甚至更久。
此外，此次得出治愈结论的整个亚组患者仅有7人，数据样本太小的Ⅱ期数据难有说服力。而更为严谨、准确的结论应该为“Ⅱb期部分临床数据积极”，而直接公告“可以治愈”或有误导投资者嫌疑。
有以偏概全的误导嫌疑
从机理上看，ASC22作为PD-L1单抗，通过阻断PD-1与PDL-1连接，T细胞可以保持活化，对HBV感染的肝细胞发挥免疫功能，实现临床治愈。
而目前慢乙肝功能性治愈一般定义为：经过有限的疗程（通常为24周至48周）实现了HBsAg清除（HBsAg低于检测下限，即LLOQ＜0.05 IU/mL），并在至少24周随访结束时，仍然保持HBsAg清除。
在歌礼制药的相关研究中，48例患者完成了24周1.0毫克/公斤ASC22的治疗和24周或更长时间的随访；15例患者完成了24周安慰剂的治疗和24周的随访。
但值得注意的是，48名患者中，仅为基线HBsAg≤100 IU/mL的患者亚组（仅7名患者）中，也只有42.9%（3/7）的患者在治疗期间实现了HBsAg清除。
而歌礼在报告中并未明确占大多数的基线HBsAg>100 IU/mL的患者（41名患者）相关结论，仅表示“与基线HBsAg为101-1000 IU/mL（n=18）和基线HBsAg＞1000 IU/mL（n=23）的患者亚组相比，基线HBsAg≤100 IU/mL（n=7）的患者亚组在24周治疗结束时和24周随访结束时均观察到统计学显著的HBsAg降低（＜0.001）”。
从上述歌礼选择性地披露的临床数据来推测，ASC22或并未能在占绝大多数的慢性乙肝患者（HBsAg>100 IU/mL）中取得积极的结论，而仅仅在乙肝病毒表面杭原数据较轻（HBsAg≤100 IU/mL）、患者占比更低（15%-20%）的7个亚组患者中，3个患者实现了功能性治愈的结论。如果这一推测符合事实的话，那么从整个患者组（含各个亚组）来看，ASC22得到的结论应该是悲观的。
而以占比仅有15%-20%患者亚组、3/7的治愈率来得出“可以功能治愈慢乙肝”的结论，也有以偏概全的嫌疑。相较于同行对于功能治愈慢乙肝的试验终点的设置，基线HBsAg≤100 IU/mL的患者亚组也缺乏说服力。
如Vir Biotechnology公司开发用于慢乙肝治疗的siRNA疗法药物VIR-3434，其临床试验的队列2和队列3纳入的是仅限于筛查时HBsAg为3000 IU/mL 的慢乙肝患者。
如Vir Biotechnology公司VIR 2218+PEG-IFNα导致HBsAg最大下降幅度，大多数受试者在第24周达到HBsAg<100 IU/mL，55%达到<10 IU/mL。患者组并未明确基线HBsAg<100 IU/mL。
再如GSK与Ionis联合开发的乙肝在研疗法bepirovirsen，其分组仅是基于剂量大小和用药时长来分成4组，而没有对基线患者进行分组。
对于歌礼制药来说，ASC22的Ⅱ期试验结果似乎并不乐观，甚至公司应该慎重考虑要不要进行Ⅲ期试验，毕竟Ⅲ期试验的患者人数、相关开发费用要多很多。此外，仅仅以基线HBsAg≤100 IU/mL的患者亚组得到了显著效果，是否能获得NMPA批准上市也存在较大风险。
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